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揭秘ESR1基因突變:乳腺癌內分泌治療耐藥的關(guān)鍵因素

新聞來(lái)源: 發(fā)布時(shí)間:[2025-03-19]

《乳腺癌分子分型知多少?》這一期文章中,我們了解到Luminal A型和Luminal B型乳腺癌的治療主要以?xún)确置谒幬餅橹鳎且驗檫@兩種分子亞型都有一個(gè)共同的特征——激素受體陽(yáng)性(HR+)。盡管內分泌藥物對于任何階段HR+乳腺癌患者均顯示顯著(zhù)療效,但隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng),仍有相當一部分早期乳腺癌患者疾病復發(fā)和晚期患者疾病進(jìn)展,并最終走向死亡,這表明腫瘤可能發(fā)生了耐藥。那么,到底是什么原因導致了內分泌治療耐藥呢?

 

一、內分泌藥物作用機理


常見(jiàn)的內分泌治療藥物包括選擇性雌激素受體調節劑(如他莫昔芬)、雌激素生成抑制劑(如AI類(lèi))、雌激素受體降解劑(如氟維司群、艾拉司群)。不同的內分泌藥物通過(guò)不同的機理來(lái)對抗雌激素促進(jìn)生長(cháng)的作用。


 

二、內分泌治療耐藥機制


從上述的分泌藥物作用機理來(lái)看,抑制雌激素或雌激素受體(ER)表達是內分泌治療的主要原理。正常生理狀態(tài)下,雌激素-ER復合物分別通過(guò)細胞核內和細胞核外兩種途徑發(fā)揮其功能。


在細胞核內,作為轉錄因子直接結合于雌激素受體反應元件(EREs),或通過(guò)AP-1/SP-1等轉錄復合體間接結合DNA,此時(shí)ER通常會(huì )募集共激活復合物(CoA),進(jìn)而誘導或調控基因轉錄[4]


在細胞核外,作為類(lèi)似生長(cháng)因子與RTKs(如EGFR、HER2、IGF1-R)及其它信號分子和共激活因子(如Src激酶)結合,進(jìn)而可激活多種信號通路(如Src、PI3K-AKT、MAPK),并磷酸化多種轉錄因子(TFs)和共調控因子(包括ER通路組分),從而增強基因在EREs及其它反應元件(RE)上的表達[4]


當上述通路發(fā)生異常激活時(shí),通過(guò)ER活性調控,為乳腺癌細胞提供增殖、存活和侵襲信號,最終導致耐藥(圖1)[4]。簡(jiǎn)而言之,內分泌治療耐藥的大多原因是ER、PI3K-AKT、MAPK等信號通路發(fā)生異常激活,其中最主要的原因是編碼ER的基因——ESR1發(fā)生突變。



 

圖1  雌激素受體(ER)在乳腺癌中的作用機制

 

三、ESR1基因


ESR1基因位于染色體6q25.1,包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內含子,編碼由595個(gè)氨基酸組成的分子質(zhì)量為66kDa的ER蛋白。ER由兩個(gè)轉錄激活域組成:N端配體非依賴(lài)性激活功能域(AF-1)和C端配體依賴(lài)性功能域(AF-2)。ER的配體結合域(LBD)也位于其C端區域,而DNA結合域(DBD)和鉸鏈結構域位于蛋白質(zhì)的中央核心部分(圖2)[5]


在乳腺癌中,ESR1基因變異類(lèi)型主要有擴增、重排和突變。ESR1基因擴增在原發(fā)性和轉移性乳腺癌中發(fā)生率大約2%,表明ESR1基因擴增可能在內分泌抵抗的發(fā)展中不起主要作用[5]。對于ESR1基因重排,目前研究有限,僅發(fā)現Luminal B型中存在ESR1-CCDC170融合和轉移性ER+乳腺癌中YAP1-ESR1易位,均導致內分泌治療耐藥[5]


ESR1基因突變主要發(fā)生在接受內分泌治療后的晚期乳腺癌中(10%~20%),在原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生頻率非常低(0.5%),最常見(jiàn)的ESR1基因突變位點(diǎn)是Y537S和D538G。ESR1基因突變與乳腺癌內分泌治療的耐藥相關(guān),整體上提示預后不良,治療過(guò)程中ESR1基因突變頻率的增加可能提示疾病進(jìn)展[6、7]


 

圖2  ESR1基因編碼的ER蛋白結構圖

 

四、ESR1基因突變治療進(jìn)展


2023年1月27日,FDA批準elacestrant(艾拉司群)用于治療ER+/HER2-、ESR1基因突變的晚期或轉移性絕經(jīng)后女性和男性乳腺癌患者,國內目前暫未獲批。Elacestrant在FDA獲批是基于EMERALD Ⅲ期研究數據:相比內分泌治療,elacestrant組中位PFS顯著(zhù)延長(cháng)(3.8月 vs 1.9月,HR=0.55)(圖3)[8]。目前,NCCN乳腺癌指南對于ESR1基因突變的HR+/HER2-乳腺癌患者使用elacestrant做2A級推薦,且建議既往內分泌治療后進(jìn)展的乳腺癌患者優(yōu)先采用ctDNA檢測ESR1基因突變狀態(tài)(圖4)[9]


 

圖3  EMERALD Ⅲ期研究elacestrant生存曲線(xiàn)

 

圖4  NCCN指南推薦ESR1基因突變乳腺癌患者可使用elacestrant

 

參考文獻

1.Cancer research,2004,64(4):1522-1533.

2.Steroids,2007,72(1):7-25.

3.Breast cancer research and treatment,2005,93:11-18.

4.Annual review of medicine,2011,62(1):233-247.

5.Nature reviews Clinical oncology,2015,12(10):573-583.

6.Nature,2012,490(7418):61-70.

7.Clinical cancer research,2014,20(7):1757-1767.

8.FDA艾拉司群藥物說(shuō)明書(shū)(2023年1月)

9.NCCN Invasive Breast Cancer Guidelines Version 1.2025


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