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背景

結(jié)直腸癌(CRC)是全球第二大癌癥死亡原因。相關(guān)的臨床試驗表明，HER2在CRC中作為潛在的臨床相關(guān)生物標志物的作用正在顯現(xiàn)。HER2陽性的定義在不同癌種中有所不同，與乳腺癌、胃癌相比，結(jié)直腸癌HER2陽性定義尚未統(tǒng)一：IHC可檢測HER2蛋白過表達、FISH/CISH可檢測HER2基因擴增、NGS可檢測HER2突變或擴增。結(jié)直腸癌HER2陽性應包含三個概念:HER2過表達HER2 IHC3+，ERBB2擴增ERBB2:CEP17>2或者ERBB2拷貝數(shù)>6，ERBB2激活突變。既往報道的所有可導致該信號通路激活的突變，腸癌最多見于Exon21(23%)以及ECD(23%)，Exon21的V842I位點在結(jié)直腸癌中最為常見(19%)。

HER2變異型結(jié)直腸癌的臨床病理特征

HOLIC研究是目前探索HER2陽性結(jié)直腸癌臨床病理特征******的研究，研究認為HER2總體陽性率3.3%，且認為HER2狀態(tài)與腫瘤部位不相關(guān)。根據(jù)國內(nèi)的一項隊列研究顯示，結(jié)直腸癌HER2變異率約5.4%，74.4%與EGFR/RAS/BRAF信號通路相關(guān)，39.2%與AKT/mTOR相關(guān)，16.6%與VEGFR通路相關(guān)。其中有兩個發(fā)現(xiàn):

1、發(fā)現(xiàn)16種突變位點，其中Exon17的p.R678Q是最為常見的突變位點(28%)，其次為Exon 21的p.V842I(24%)和胞外區(qū)的p.S310F/Y(12%)，與既往報道略有差異。

2、ERBB2的變異的人群相對年齡更低，50歲以下人群考慮為年輕的結(jié)直腸癌患者，其發(fā)生ERBB2變異的概率更高^[1]。

mCRC中HER2通路雙重阻斷

HERACLES是一項多中心、開放標簽的2期臨床試驗。招募了具有KRAS 2號外顯子野生型和HER2陽性接受了標準治療(包括西妥昔單抗或帕尼單抗)失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者。通過免疫組化和熒光原位雜交，確定HER2陽性患者。符合條件的患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合治療，主要終點是ORR。

不同HER2基因拷貝數(shù)的PFS^[2]

結(jié)果顯示：HER2拷貝數(shù)小于9.45的9例患者均無客觀緩解，HER2拷貝數(shù)均大于9.45的18例患者，有8個客觀緩解患者(44%)。PFS為16w VS 29w，接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療的患者ORR為30%。提示HER2拷貝數(shù)影響抗HER2的療效。

曲帕雙靶乳腺癌以外的初步應用及探索

MyPathway是一項多中心、開放標簽、IA期研究，入組了難治性HER2擴增/過表達的mCRC患者。接受標準劑量帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療，主要終點為ORR。

KRAS突變狀態(tài)對患者生存的影響^[3]

結(jié)果顯示：38％的HER2擴增結(jié)直腸癌患者產(chǎn)生部分緩解，達到研究的主要終點。57例患者的中位治療持續(xù)時間為2.1個月，18例（共57例，32％）對帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療產(chǎn)生客觀緩解，其中1例（2％）患者完全緩解，17例（29％）患者部分緩解，25例（44％）患者達到疾病穩(wěn)定。

在探索性分析中，與KRAS突變野生型患者相比，KRAS突變患者的PFS和OS明顯較短。HER2擴增且RAS 野生型PFS為5.3個月，OS為14個月，HER2擴增伴RAS突變者 PFS為1.4個月，OS為8.5個月。MyPathway是第一個探討帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療用于HER2擴增轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效的臨床研究（無論KRAS突變狀態(tài)），結(jié)果顯示，HER2雙靶向治療治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者具有一定潛力。同時數(shù)據(jù)表明，較早檢測HER2突變并考慮早期使用HER2靶向治療。

DS-8201開啟腸癌領(lǐng)域ADC新紀元

DESTINY-CRCO1是一個開放標簽的2期研究，招募符合條件的已確認HER2表達的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，且在以前的兩種或兩種以上治療方案中進展(除T-DXd外其他以HER2為靶點的療法)，并RAS和 BRAFV600E 野生型。根據(jù)HER2表達水平將患者分為三組:A組(HER2 陽性免疫組化IHC3+或IHC2+和原位雜交ISH-陽性)，B組(IHC2與ISH-陰性)，或C組(IHC1+)，患者進行T-DXd治療。主要終點是ORR。

接受德曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的PFS和OS^[4]

總體而言，T-DXd在A隊列中實現(xiàn)的45.3%的ORR，以及15.5個月的中位OS，B隊列和C隊列中未見緩解的結(jié)果。T-DXd治療在HER2陽性，此前接受過兩次或兩次以上的治療，包括伊立替康和HER2靶向治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中顯示出強而持久的抗腫瘤活性。DESTINY-CRC01研究為HER2表達的結(jié)直腸癌再次提供新的選擇，尤其是既往抗HER2治療失敗的患者依然可獲益。

全球首個獲批HER2擴增型結(jié)直腸癌適應癥治療方案

MOUNTAINEER研究是一項全球多中心II期研究，探索了圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗用于標準化療難治的HER2陽性RAS野生型mCRC患者的療效和安全性。經(jīng)擴展后為三個隊列，其中隊列A和隊列B接受圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療，隊列C接受圖卡替尼單藥治療。研究的主要終點為隊列A+B的ORR。

隊列A+B的患者PFS和OS^[5]

結(jié)果顯示，隊列A+B中，患者mPFS為8.2個月，mOS為24.1個月。對于化療難治性HER2擴增、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠單抗聯(lián)合圖卡替尼的療效顯著且安全性可控，可顯著改善此類患者的生存獲益?；谏鲜鲅芯?，F(xiàn)DA于2023年1月批淮HER2抑制劑Tukysa（圖卡替尼），與HER2單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)用于治療RAS野生型，HER2陽性無法切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(全球首次獲批）。

HER2陽要先知，抗HER2應提前

結(jié)直腸癌HER2陽性應包含三個概念:HER2過表達、ERBB2擴增及突變。HER2變異率總體約5.4%，HER2突變整總體變異率約2.4%，較受關(guān)注的過表達或擴增（不完全等同）總體變異率約3%且于左半腸癌中常見。HER2突變?nèi)巳褐蠱SI-H比例高;HER2變異型腸癌KRAS/BRAF共突變比率低。HER2+結(jié)直腸癌抗HER2治療療效確切，單抗(聯(lián)合)或(和)TKI聯(lián)合治療、ADC類藥物等均可考慮，且抗HER2治療提前是趨勢，建議在一線治療前進行HER2過表達檢測。因為HER2擴增是EGFR的耐藥機制之一，有必要在一線治療前就進行HER2檢測。另外，MOUNTAINEER-03研究也在探索靶向HER2治療結(jié)直腸癌一線的治療。因此，一線治療前的HER2檢測也可以幫助篩選靶向HER2治療人群。尤其是MOUNTAINEER-03研究值得期待?？笻ER2聯(lián)合免疫治療未來可期，通過ADC效應以及免疫微環(huán)境的重塑使兩者起協(xié)同作用，故靶免聯(lián)合方案有望成為新的突破。ERBB2突變目前無推薦方案，抗HER2-TKI聯(lián)合單藥化療/ADC類藥物值得探索。

參考文獻

[1] Eur J Cancer. 2017 Sep:83:80-87.

[2] Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-746.

[3] Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.

[4] Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789.

[5] Lancet Oncol. 2023 May;24(5):496-508.

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