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        循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測已經(jīng)成為現(xiàn)代臨床腫瘤學(xué)中用于基因組譜縱向評估的重要工具，具有克服組織取樣遇到的時間和空間異質(zhì)性限制的潛在能力。盡管已證明液體活檢在許多癌癥中的效用，但對膠質(zhì)瘤（最常見的原發(fā)性腦惡性腫瘤）中ctDNA的分析尚未取得進(jìn)展，因為檢測低水平的循環(huán)膠質(zhì)瘤DNA仍然面臨困難。腦脊液確實含有較高濃度的ctDNA，然而，由于腰椎穿刺不是神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者治療的標(biāo)準(zhǔn)程序，因此很難獲得重復(fù)的腦脊液樣本。使用血液或腦脊液中的DNA亞甲基或微小RNA分析表觀遺傳改變等其他策略雖也顯示出了一定前景，但這些方法缺乏ctDNA的特異性，無法識別腫瘤中的預(yù)后或靶向突變。血液取樣對于液體活檢具有主要優(yōu)勢，因為它可以在多個時間點(diǎn)非侵入性地進(jìn)行。相關(guān)探索旨在評估高靈敏度檢測方法與改進(jìn)的血液取樣方法相結(jié)合是否可以使血漿液體活檢在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中提供有價值的基因組信息。在一些研究中，首次對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的血漿ctDNA進(jìn)行了縱向研究，表明可以在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的血液中成功檢測到ctDNA，包括可用于監(jiān)測腫瘤基因組進(jìn)化的關(guān)鍵基因。

血漿ctDNA能夠早期檢測膠質(zhì)瘤中替莫唑胺耐藥突變

        本項研究共納入10名膠質(zhì)瘤患者，包括8名4級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，1名3級IDH1突變型星形細(xì)胞瘤，1名2級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。對初次手術(shù)前、術(shù)后48小時內(nèi)、腫瘤隨訪期間（進(jìn)行MRI檢查時）、復(fù)發(fā)時第二次手術(shù)前以及某些情況下第二次手術(shù)后采集的樣本進(jìn)行縱向血液取樣。10名患者共采集了49份血漿樣本(每個患者平均4個樣本)。在EDTA管中收集至少20毫升全血，回收至少5毫升血漿。采用NGS方法對這些樣本進(jìn)行檢測。

初次接受替莫唑胺治療的患者和接受替莫唑胺治療后的患者的突變頻率^[1]

        為了評估替莫唑胺（TMZ）對ctDNA的影響，研究比較了TMZ治療前后的血漿樣本。TMZ治療后在7名患者中觀察到MMR基因突變，包括MSH2或者M(jìn)SH6（20%）, PMS（26%），以及MLH1。在PBMC測序分析中沒有MMR基因突變，這表明在ctDNA中發(fā)現(xiàn)的這些MMR突變直接來自神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

        這項初步研究表明，基于液體活檢ctDNA是一種有潛力替代和補(bǔ)充腫瘤活檢的方法。此外，血漿ctDNA檢測初始組織活檢中不存在的新MMR基因突變可能提供化療耐藥性發(fā)展的早期指標(biāo)。需要在更大的隊列中進(jìn)行額外的臨床驗證。

數(shù)字PCR血液ctDNA在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

        本研究納入110名神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，包括26名2級膠質(zhì)瘤、13名3級膠質(zhì)瘤和71名4級膠質(zhì)瘤。共有359份血漿樣本可用于ctDNA分析，平均每位患者4份樣本。

        在36名攜帶IDH1-R132H突變的患者中，沒有觀察到IDH1m濃度或VAF的顯著差異?；颊逫DH1m拷貝數(shù)/毫升和VAF被分成高和低兩組(中位數(shù)分別為0.25拷貝數(shù)/毫升和1.1%)，發(fā)現(xiàn)VAF或突變拷貝數(shù)/毫升與OS或PFS之間沒有關(guān)系。沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿IDH1mVAF或濃度和MRI上的腫瘤體積變化的相關(guān)性。因此，根據(jù)研究數(shù)據(jù)，血漿IDH1m濃度似乎不是監(jiān)測腫瘤大小或進(jìn)展的可靠標(biāo)志物。

IDH1-R132H突變VAF或突變拷貝數(shù)/毫升與OS或PFS之間沒有關(guān)系^[2]

        源自組織NGS檢測出19名TERTp突變患者，44份TERTp-陽性血漿樣本中39份血漿樣本呈C228T陽性，其靈敏度為88.6%；C250T突變率為48.7%，與組織NGS突變檢出相比較低。結(jié)果顯示TERTp突變濃度和VAF都不與生存期顯著相關(guān)。

TERTp突變濃度和VAF與生存期無關(guān)^[2]

        在7名有組織EGFRvIII的患者中有5名(71%)在血漿中檢測到突變，EGFRvIII血漿中總的平均濃度(0.15拷貝/mL)遠(yuǎn)低于IDH1-R132H和TERTp突變。研究表明IDH1-R132H、TERTp以及EGFRvIII可以在血漿中以高靈敏度和特異性檢測突變，需要進(jìn)一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)和ctDNA在膠質(zhì)瘤中的臨床作用。

展望

        錯配修復(fù)缺陷（MMRd）是由MMR基因的獲得性突變引起的，是神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生TMZ耐藥性的另一種機(jī)制。即使是很小的MSH2/6活性減少也會導(dǎo)致體外TMZ敏感性顯著降低。與MGMT甲基化不同，后者在膠質(zhì)瘤進(jìn)展過程中保持穩(wěn)定，MSH2和MSH6在TMZ治療后復(fù)發(fā)的GBM中更為常見。在治療和監(jiān)測階段進(jìn)行液體活檢以檢測MMRd，可能有助于早期確定TMZ耐藥性并開始改變治療方法，從而避免持續(xù)TMZ暴露引起的高突變風(fēng)險。

        以前關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤中ctDNA的文獻(xiàn)報道敏感性為50%或更低，然而，這些研究都是基于單個血漿樣本，而在上述研究中，分析了每個患者的多個樣本。研究中的另外兩個因素可能有助于提高檢出率:首先，使用了比以前報道的2-4倍體積的血漿，并快速處理，避免了DNA降解。其次，NGS檢測針對液體活檢進(jìn)行了優(yōu)化，特別是在低濃度DNA的情況下，增加了靈敏性。

        目前血液ctDNA在膠質(zhì)瘤檢測中表現(xiàn)為特異性強(qiáng)，陽性預(yù)測價值較高，但在任何一個時間點(diǎn)的陰性ctDNA結(jié)果在排除突變的價值較弱。未來還需要更多相關(guān)研究提示其在膠質(zhì)瘤中的意義及方法改良^[3]。

參考文獻(xiàn)：

1.Neurooncol Adv. 2024 Mar 19;6(1):vdae041.

2.Neurooncol Adv. 2024 Mar 4;6(1):vdae027.

3.Cancer Discov. 2024 Apr 4;14(4):648-652.

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