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表觀遺傳修飾的異常被認(rèn)為有助于乳腺癌的進(jìn)展并影響乳腺癌的治療，主要通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀遺傳機(jī)制直接或間接導(dǎo)致參與通路的蛋白質(zhì)發(fā)生改變^[1]。在《揭秘乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥機(jī)制（四）》這一期的文章中，我們介紹了雌激素受體（ER）信號(hào)通路的相關(guān)基因甲基化可下調(diào)ER表達(dá)并導(dǎo)致激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌發(fā)生內(nèi)分泌治療耐藥。除了基因甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA的表觀遺傳修飾異常同樣也會(huì)導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥。

一、組蛋白修飾

1. 組蛋白去甲基化酶過(guò)表達(dá)

在HR+乳腺癌中，組蛋白去甲基化酶的表達(dá)水平與內(nèi)分泌治療抵抗相關(guān)。其中，組蛋白去甲基化酶KDM5B由于存在頻繁擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)，以及其較高的活性與接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者較短的無(wú)病生存期相關(guān)聯(lián)，被認(rèn)為是ER+乳腺癌的一個(gè)致癌基因。研究表明，在內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌中，異常激活的KDM5B通過(guò)上調(diào)H3K4me3表達(dá)水平，從而影響基因的表達(dá)，這種變化導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性增加，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥（圖1）^[2]。研究中使用KDM5抑制劑來(lái)抑制KDM5B表達(dá)，發(fā)現(xiàn)H3K4me3表達(dá)水平下調(diào)，同時(shí)乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性增加（圖2）^[2]。但目前還沒有獲批的KDM5抑制劑。

圖1  KDM5B與內(nèi)分泌治療耐藥關(guān)系

圖2  用DMSO或KDM5抑制劑預(yù)處理的乳腺癌細(xì)胞活力

2. 組蛋白去乙?；高^(guò)表達(dá)

組蛋白去乙酰化是在組蛋白去乙?；福℉DAC）的作用下，與染色體緊密結(jié)合的組蛋白發(fā)生去乙酰化，壓縮核小體和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)后減少ER的表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥^[3]。HDAC抑制劑可調(diào)控或逆轉(zhuǎn)這些表觀遺傳改變，通過(guò)修飾組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，促使癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期停滯、分化和死亡狀態(tài)，并改變腫瘤微環(huán)境。Tucidinostat（西達(dá)本胺）是一種口服HDAC抑制劑，具有抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10亞型的特異性，通過(guò)抑制雌激素非依賴性生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，可恢復(fù)乳腺癌細(xì)胞對(duì)抗雌激素藥物的敏感性^[4]。

2019年11月29日，NMPA批準(zhǔn)西達(dá)本胺聯(lián)合芳香化酶用于治療HR+/HER2-/絕經(jīng)后/經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。同時(shí)，西達(dá)本胺也是國(guó)際上首個(gè)獲批的口服劑型亞型選擇性HDAC抑制劑。此次獲批基于ACE臨床研究數(shù)據(jù)：西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦的中位PFS顯著延長(zhǎng)（7.4個(gè)月 vs 3.8個(gè)月，HR=0.75）（圖3）^[4]。

圖3  西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療的生存曲線圖

二、非編碼RNA的表觀遺傳修飾

非編碼RNAs不僅在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，而且越來(lái)越多的研究支持它在內(nèi)分泌治療耐藥中的重要作用。非編碼RNAs對(duì)他莫昔芬治療耐藥的其中一個(gè)機(jī)制是對(duì)ERα的修飾，其中miR-221/222、miR18a、miR-19a/b和miR-22已被證明可影響ERα的表達(dá)^[5]。最近，通過(guò)設(shè)計(jì)miR-221/222海綿技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)表明，miR-221/222 海綿表達(dá)細(xì)胞通過(guò)恢復(fù)ERα的表達(dá)，使他莫昔芬的耐藥細(xì)胞重新敏感，這表明腫瘤特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的miR-221/222海綿基因治療可能為乳腺癌他莫昔芬耐藥提供一種有效的治療途徑^[6]。

三、小結(jié)

腔面型乳腺癌作為乳腺癌中占比最高且主要依賴于內(nèi)分泌治療的亞型，至今仍存在內(nèi)分泌治療耐藥這一臨床難點(diǎn)。多組學(xué)研究揭示了內(nèi)分泌治療耐藥的成因，包括基因組變異和表觀遺傳學(xué)變異等。基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)外建立了內(nèi)分泌治療耐藥后的梯度治療體系，包含CDK4/6抑制劑、PAM通路抑制劑、HDAC抑制劑等。相信隨著研究的不斷深入，乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥將不再是難點(diǎn)，將會(huì)有更多精準(zhǔn)的治療手段造福于乳腺癌患者。

參考文獻(xiàn)

[1] Seminars in cancer biology.Academic Press,2022,83:152-165.

[2] Cancer cell,2018,34(6):939-953.e9.

[3] Cancer Res,2001,61(19):7025-7029.

[4] The Lancet Oncology,2019,20(6):806-815.

[5] Cancer Lett,2021,517: 55-65.

[6] Mol Biomed,2021,2:20.