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內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌有效的治療手段之一。盡管如此，仍有20%~30%的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療的過(guò)程中、或在完成治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其耐藥是關(guān)鍵原因。前幾期的文章我們已經(jīng)介紹導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的一大機(jī)制——基因組變異，如ESR1基因突變、PAM信號(hào)通路改變、MAPK信號(hào)通路改變等。接下來(lái)介紹另一大機(jī)制——表觀遺傳變異。

表觀遺傳修飾的異常被認(rèn)為有助于乳腺癌的進(jìn)展并影響乳腺癌的治療，主要通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀遺傳機(jī)制直接或間接導(dǎo)致參與通路的蛋白質(zhì)發(fā)生改變^[1]。

DNA甲基化是最早被發(fā)現(xiàn)與基因抑制相關(guān)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，通過(guò)對(duì)雌激素受體（ER）表達(dá)下調(diào)和ER靶基因的調(diào)控作用導(dǎo)致雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌的內(nèi)分泌治療耐藥。其中，ESR1基因突變是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的主要機(jī)制，在《揭秘ESR1基因突變：乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)鍵因素》文章中也做了詳細(xì)說(shuō)明。但除了ESR1基因突變外，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)ESR1基因甲基化引起ER表達(dá)降低并導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象。

PART01 ESR1基因甲基化

American Association for Cancer Research的一項(xiàng)研究結(jié)果就支持該結(jié)論，這項(xiàng)研究也是第一個(gè)展示循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）及配對(duì)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中表觀遺傳變化的研究[2]。該研究將CTCs及配對(duì)血漿ctDNA中的ESR1甲基化作為潛在生物標(biāo)志物，以評(píng)估依維莫司/依西美坦治療的效果。研究包含一個(gè)訓(xùn)練組和一個(gè)獨(dú)立組，并評(píng)估了19例接受依維莫司/依西美坦治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者連續(xù)外周血樣本分離得到的CTCs中的ESR1基因甲基化狀態(tài)（下稱“19例乳腺癌患者”）。

1）對(duì)訓(xùn)練組進(jìn)行分析：來(lái)自65例原發(fā)性乳腺癌FFPE樣本中，有56例樣本（86.2%）的ESR1基因甲基化狀態(tài)與ER表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)（圖1）。

圖1 原發(fā)性乳腺腫瘤ER表達(dá)（IHC）與ESR1基因甲基化比較

2）對(duì)獨(dú)立組進(jìn)行分析：來(lái)自58份CTCs與ctDNA配對(duì)的樣本中，有57份（98.3%）配對(duì)樣本的ESR1基因甲基化情況完全一致，表明ctDNA和CTCs有一個(gè)共同的起源（圖2）。

圖2 CTCs與ctDNA配對(duì)的樣本中ESR1甲基化的比較

3）對(duì)19例乳腺癌患者進(jìn)行分析：在10例未發(fā)現(xiàn)ESR1基因甲基化的患者中，有8例（80%）達(dá)到部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD），2例（20%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）；在9例ESR1基因甲基化的患者中，有2例（22.2%）達(dá)到PR或SD，7例（77.8%）為PD（圖3）。經(jīng)過(guò)平均20個(gè)月的隨訪，與ESR1基因未甲基化的患者相比，具有ESR1基因甲基化的患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著不同，其發(fā)生進(jìn)展（HR=4.022）和死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=3.199）顯著增加（圖4）。

圖3 HR+晚期乳腺癌患者CTCs中ESR1基因甲基化狀態(tài)與內(nèi)分泌治療反應(yīng)的關(guān)系

圖4 接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者ESR1基因甲基化相關(guān)的Kaplan-Meier圖

然而，對(duì)于ESR1基因甲基化是否會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥還存在一定的爭(zhēng)議。Erasmus MC Cancer Institute的一項(xiàng)研究結(jié)果表明：ESR1基因甲基化狀態(tài)可調(diào)控ER表達(dá)水平，但未找到支持內(nèi)分泌治療耐藥的證據(jù)，反而發(fā)現(xiàn)ESR1基因甲基化狀態(tài)可能會(huì)受到年齡因素的影響（圖5、圖6）^[3]。

圖5 ESR1基因甲基化狀態(tài)可調(diào)控ER表達(dá)水平

圖6 隊(duì)列1和2患者cfDNA中的ESR1基因甲基化情況

PART02其它ER靶基因甲基化

除了ESR1基因甲基化，與ER表達(dá)相關(guān)的調(diào)控因子發(fā)生甲基化也會(huì)引起ER表達(dá)降低和內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析9對(duì)配對(duì)的前期未用他莫昔芬治療和復(fù)發(fā)對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌組織，發(fā)現(xiàn)SALL2表達(dá)在治療過(guò)程中顯著降低，且在對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌中發(fā)現(xiàn)SALL2基因啟動(dòng)子高度甲基化（圖7、圖8）；通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能使對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌重新對(duì)他莫昔芬治療敏感（圖9）[4]。研究證實(shí)SALL2是ER表達(dá)的關(guān)鍵上游調(diào)控因子，且SALL2基因甲基化會(huì)引起ESR1和PTEN基因活性下調(diào)并激活PAM信號(hào)通路，進(jìn)一步導(dǎo)致ER+乳腺癌出現(xiàn)雌激素非依賴性生長(zhǎng)和他莫昔芬耐藥（圖10）^[4]。

圖7 經(jīng)治療的ER+乳腺癌（無(wú)復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)）及ER-乳腺癌組織中SALL2和ERα表達(dá)情況

圖8 SALL2基因在指定細(xì)胞中的甲基化狀態(tài)

圖9 經(jīng)制定方案治療后的腫瘤生長(zhǎng)曲線

圖10 SALL2基因甲基化介導(dǎo)的ER+乳腺癌他莫昔芬耐藥性

除了SALL2基因，GREB1基因甲基化同樣可影響腫瘤細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感的乳腺癌患者，由于體內(nèi)存在豐富的GREB1蛋白，無(wú)法將必要的共激活因子（如p300和CBP）募集至ERα結(jié)合位點(diǎn)，從而導(dǎo)致下游靶基因的快速失活，避免了內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性。然而，長(zhǎng)期使用他莫昔芬治療會(huì)改變表觀遺傳酶（如EZH2和DNMTs）的活性，進(jìn)而引起GREB1啟動(dòng)子的高度甲基化。GREB1蛋白的低水平表達(dá)會(huì)重編程ERα依賴性轉(zhuǎn)錄機(jī)制，并誘導(dǎo)產(chǎn)生獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組，最終導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性（圖11）^[5]。

圖11 由EZH2-ERα-GREB1驅(qū)動(dòng)的內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制

今天就簡(jiǎn)單介紹關(guān)于HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的表觀遺傳修飾機(jī)制之DNA甲基化，下一期再為大家揭曉內(nèi)分泌治療耐藥的組蛋白修飾和非編碼RNA的表觀遺傳機(jī)理哦！

參考文獻(xiàn)

[1] Seminars in cancer biology.Academic Press,2022,83:152-165.

[2] Clinical Cancer Research,2018,24(6):1500-1510.

[3] International Journal of Molecular Sciences,2022,23(10):5631.

[4] EMBO Molecular Medicine,2019,11(12):e10638.

[5] Cancer research,2018,78(3):671-684.

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